Quando partículas materiais passam por colisões relativísticas (isto é, colisões envolvendo velocidades próximas a c), elas podem ser convertidas integralmente em energia eletromagnética e vice-versa. De modo mais geral, qualquer alteração na energia de um corpo (por exemplo por aquecimento), envolve uma mudança correspondente na sua massa.
Em situações comuns, a presença do fator c² na eq. (1) faz essa mudança ser muito pequena para ser detectada. Entretanto, isso nem sempre acontece. Na explosão de uma bomba atômica, a quantidade imensa de energia liberada por algumas dezenas de quilos de plutônio é equivalente a uma massa tão pequena quanto 1 grama.
A equivalência da massa e da energia tem um papel central na explicação de muitos processos que ocorrem em escalas cosmológicas, bem como naqueles fenômenos sub-nucleares de física de altas energias, nos quais partículas parecem ser continuamente criadas e aniquiladas. O projeto de aceleradores de partículas usados para estudar esses processos deve levar em consideração diversas restrições impostas pela eq. (2).
As implicações práticas da eq. (1) têm um alcance bem amplo. Na sequência da descoberta de que mesmo as partículas mais leves servem como um reservatório gigantesco de energia, levou apenas algumas poucas décadas para construir reatores nos quais energia nuclear poderia ser produzida.